En Bref

Fondé2005
Dates De Renouvellement2010
Membres17
Disciplines
Bioinformatique, Biologie systémique avec accent sur la levure, le nématode et les gènes des souris et humains, Biophysique informatique, Génétique, Génomique fonctionnelle

Quelle est l’influence des interactions génétiques sur la santé et le développement?

Nos gènes déterminent toutes sortes de choses en nous, y compris notre prédisposition à de nombreuses maladies. Mais il n’y en a que très peu que nous saisissons suffisamment bien pour arriver à comprendre le mécanisme de transmission d’un changement génétique par voie d’interactions moléculaires et cellulaires qui mènent au bout du compte à la maladie chez l’humain.

Si nous réussissons à rehausser notre compréhension du fonctionnement de ces interactions et de la façon dont les effets de ces perturbations génétiques se propagent dans l’organisme, nous serons mieux à même de cerner les causes fondamentales de nombreuses maladies génétiques complexes, comme l’autisme, l’asthme, la maladie d’Alzheimer, ainsi que de nombreux cancers.

Le programme Réseaux génétiques de l’ICRA dresse la carte des interactions génétiques et moléculaires pour comprendre comment les systèmes biologiques fonctionnent et défaillent. L’objectif est de tracer la carte de réseaux complets d’interactions génétiques et moléculaires, et d’y avoir recours pour élucider comment les gènes s’influencent les uns les autres, quels facteurs environnementaux modifient ces interactions et comment l’impact des changements génétiques se transmet dans les systèmes biologiques.

Notre approche singulière

Le programme Réseaux génétiques réunit des généticiens et des biologistes moléculaires et computationnels qui travaillent avec un vaste éventail d’espèces, entre autres : levures, drosophiles, vers de terre, souris et humains. Comme l’évolution a conservé de nombreux gènes et interactions génétiques au fil de millions d’années – l’humain et la levure, par exemple, partagent environ 40 pour cent de leurs gènes –, l’étude d’organismes plus simples peut jeter de la lumière sur les humains.

Cette analyse largement intégrée des réseaux génétiques est sans égal de par le monde et a facilité l’embauche de grands chercheurs qui ont l’occasion d’entrer en lien et de collaborer avec d’éminents chercheurs d’autres pays. Leurs travaux permettent d’élucider comment des réseaux d’interactions moléculaires assurent la médiation des effets des combinaisons d’interactions génétiques et mènent à la création de diverses cartes, comme celles de génomes personnels ou d’états de la santé et de la maladie.

Le programme Réseaux génétiques multidisciplinaire a grandement tiré profit des travaux de pointe d’autres programmes de l’ICRA. Par exemple, les chercheurs ont eu recours à l’apprentissage profond – une technique d’apprentissage automatique créée par des boursiers du programme Calcul neuronal et perception adaptative – pour mieux prédire l’influence des changements génétiques sur la maladie humaine.

Chad L. Myers, Brenda J. Andrews, Charles Boone et des collaborateurs ont créé une carte des interactions génétiques dans la levure. Les étiquettes illustrent les fonctions de différents réseaux génétiques. Image : revue Science

Pourquoi ces recherches importent-elles?

Une explosion récente dans le domaine des technologies de séquençage de gènes a permis la création d’un catalogue massif de gènes. Toutefois, il nous reste à comprendre comment l’information qu’encodent les gènes et le grand nombre d’interactions entre eux donnent lieu aux caractéristiques spécifiques qui sont propres à chacun d’entre nous. Par la mise au point de méthodes qui prédisent les résultats directs de la constitution génétique complexe d’une personne, y compris la maladie, le programme contribue à jeter les assises de la médecine personnalisée, en fonction du génome de chaque personne.

Les chercheurs ont réalisé des avancées dans l’élucidation des causes de maladies issues d’un seul gène, comme la fibrose kystique et la maladie de Huntington. Toutefois, il nous faut maintenant comprendre comment de multiples gènes mutent, se combinent et modifient des réseaux d’interactions moléculaires et cellulaires pour entraîner des maladies plus complexes. Même s’il existe des centaines de variants géniques chez l’humain, nombre d’entre eux ne mènent à la maladie que dans des combinaisons spécifiques.

En profondeur

 Les membres du programme, seuls et en équipe, ont réalisé des progrès majeurs dans la cartographie des interactions génétiques. Il y a maintenant des cartes de réseaux partielles pour plusieurs organismes modèles, y compris deux espèces de levures différentes et le nématode. Des travaux de cartographie de réseaux génétiques de cellules humaines en culture sont aussi en cours.

Les membres du programme ont étudié la conservation des interactions génétiques entre espèces – une question clé pour l’application des connaissances issues des systèmes modèles aux organismes plus complexes, comme l’humain. Ils ont découvert que deux levures de parenté éloignée, séparées par un milliard d’années d’évolution, partagent les trois quarts de leurs gènes et le tiers de leurs interactions génétiques. Ce résultat laisse croire à l’existence d’un réseau génétique principal que pourraient partager de nombreuses espèces de parenté encore plus lointaine.

De nouvelles cartes d’interactions génétiques et études sur la conservation font maintenant office de point de départ pour les chercheurs du programme dans l’élucidation de larges questions évolutives et une meilleure compréhension du fondement génétique de nombreuses maladies humaines.

Le Boursier Chad Myers et le Boursier principal Charles Boone ont tiré profit de leur analyse des gènes de la levure pour cerner deux cibles éventuelles chez l’humain pour une nouvelle forme de traitement contre le cancer. L’équipe cherchait des interactions « synthétiques létales » — deux mutations individuelles dont aucune ne peut seule tuer une cellule, mais qui, en association, deviennent létales. L’idée était de trouver une mutation qui cause le cancer chez l’humain et d’en trouver une dans un autre gène qui tue la cellule quand elle est associée à la mutation cancérogène. Les mutations repérées pourraient permettre aux chercheurs de concevoir des traitements contre le cancer, y compris des médicaments, qui manipulent l’expression du deuxième gène et tuent les cellules cancéreuses, mais ne touchent pas aux cellules saines.

 Le directeur du programme et Boursier principal Frederick Roth a codirigé une équipe de recherche internationale qui a réalisé la première cartographie intégrale des interactions physiques directes entre les protéines humaines. La carte de référence de l’« interactome » humain décrit environ 14 000 interactions directes entre les protéines, sept fois plus que toute autre carte du genre jamais conçue. Cette carte a signalé des douzaines de nouveaux gènes qui pourraient entre en jeu dans le cancer.

À l’aide d’une nouvelle technique computationnelle, le Boursier principal Brendan Frey des programmes Calcul neuronal et perception adaptative et Réseaux génétiques, a découvert des dizaines de milliers de variantes génétiques qui rehaussent notre compréhension du fondement génétique de l’amyotrophie spinale, du cancer colorectal héréditaire sans polyposes et du trouble du spectre autistique. Illustration : Science

La Boursière principale et ancienne codirectrice du programme Brenda Andrews et le Boursier principal Charles Boone ont dressé la première carte mondiale d’emplacement des protéines dans une cellule eucaryote. Cette carte rehausse notre compréhension de la fonction des protéines – qui est encore difficile à prédire simplement en examinant la séquence d’ADN —, ainsi que des interactions complexes entre les protéines qui sous-tendent la maladie. Après la mise au point de cette carte chez la cellule normale, ils ont analysé les changements qui s’opèrent lors de la division cellulaire, lorsque la cellule présente une mutation génétique ou en présence d’un stress environnemental.

Une équipe de chercheurs dirigée par le Boursier principal Eric Shoubridge a découvert un nouveau défaut génétique associé à un ensemble rare de troubles neurologiques graves. Le défaut compromet la fonction de la mitochondrie, l’organite responsable de la production d’énergie et ultimement du maintien en vie de la cellule. Une meilleure compréhension des gènes en jeu dans ces troubles pourrait aider les parents dans les décisions relatives à la procréation, comme le dépistage génétique d’embryons ou de cellules de donneurs.

Le Boursier principal Brendan Frey a combiné les technologies les plus récentes de séquençage de génome entier et des techniques de calcul pour formuler le « code d’épissage humain », une approche tout à fait nouvelle pour cerner les déterminants génétiques de la maladie. Frey et ses collaborateurs ont appliqué cette nouvelle méthode pour repérer les mutations en jeu dans le cancer et les troubles neurologiques.

Cette analyse pangénomique a révélé des dizaines de milliers de variants qui modifient l’épissage de l’ARN et qui sont à la base d’un vaste éventail de maladies connues, comme l’amyotrophie spinale, certains cancers et le trouble du spectre autistique. Nous savons que la perturbation de l’épissage, une étape essentielle de l’expression génique, contribue à la maladie. En outre, l’étude révèle que le réseau d’interactions génétiques chez l’humain couvre une zone beaucoup plus grande du génome que ce qu’avaient conclu des recherches antérieures. En 2015, Frey a fondé une entreprise, Deep Genomics, qui se consacre à la commercialisation de la technologie.

Le Boursier principal Steve Scherer a été l’un des premiers au monde à découvrir que même si l’autisme a des racines génétiques, les gens aux prises avec cette maladie n’ont pas de mutations identiques dans un gène ou quelques gènes, comme on le croyait auparavant. Une collaboration entre Scherer et Frey a mené à une percée permettant le diagnostic de l’autisme à un plus jeune âge pour permettre aux patients de recevoir un traitement plus tôt. Leur étude révèle qu’un ensemble unificateur de caractéristiques dans l’ADN peut être intégré à une « formule génétique » qui nous aide à repérer les mutations génétiques qui ont la plus grande probabilité de causer l’autisme, et tout aussi important, quelles interactions n’ont aucun rôle en la matière. Jusqu’à présent, environ cent gènes présentent une association avec l’autisme.

Une bonne partie des travaux récents menés par les membres du programme, particulièrement ceux de Scherer et Frey, met en lumière l’importance de mieux comprendre les interactions génétiques pour concrétiser la médecine personnalisée où les médicaments et les traitements sont spécifiquement ciblés en fonction de la constitution génétique d’une personne.

Articles notables

A.P. Davierwala et al., “The synthetic genetic interaction spectrum of essential genes,” Nature Genetics 37 (2005): 1147-52 doi:10.1038/ng1640

R. Redon et al., “Global variation in copy number in the human genome,” Nature 444 (2006): 444-454 doi: 10.1038/nature05329.

S. Levy et al, “The Diploid Genome Sequence of an Individual Human,” PLoS Biology 5, 10 (2007): e254 doi:10.1371/journal.pbio.0050254.

Y. Barash et al, “Deciphering the splicing code,” Nature 465, 7294 (2010): 53–59 doi: 10.1038/nature09000.

Fellows et Conseillers

Photo of Charles M. Boone

Charles M. Boone

Codirecteur du programme

Les recherches de Charles Boone portent sur des éléments de voies de transduction du signal chez la levure qui influencent les fonctions du développement. Une compréhension approfondie des gènes qui…

Read More >

Photo of Frederick P. Roth

Frederick P. Roth

Codirecteur du programme

L’équipe de recherche de Frederick (Fritz) Roth met au point une technologie pour accélérer la découverte de la fonction des gènes, des voies qu’ils encodent, des relations entre les gènes…

Read More >

Diplômé

Brenda Andrews

Boursière principale

Université de Toronto

Canada

Andrew Fraser

Boursier

Université de Toronto

Canada

Brendan J. Frey

Boursier principal

Université de Toronto

Canada

Philip Hieter

Boursier principal

Université de la Colombie-Britannique

Canada

Timothy R. Hughes

Boursier principal

Université de Toronto

Canada

Donald Moerman

Boursier principal

Université de la Colombie-Britannique

Canada

Jason Moffat

Boursier principal

Université de Toronto

Canada

Chad Myers

Boursier

Université du Minnesota

États-Unis

Stephen W. Scherer

Boursier principal

Hôpital pour enfants malades

Canada

Eric A. Shoubridge

Boursier principal

Université McGill

Canada

Olga Troyanskaya

Boursière principale

Université de Princeton

États-Unis

Conseillers

David Botstein

Président du comité consultatif

California Life Company

États-Unis

Maitreya Dunham

Conseillère

Université de Washington

États-Unis

David Sankoff

Conseiller

Université d’Ottawa

Canada

Robert Waterston

Conseiller

Université de Washington

États-Unis

Programme Chronologie

Lancement du programme

L’ICRA lance le programme Réseaux génétiques sous la direction de

Adaptabilité génétique chez les populations humaines

Le Boursier principal de l’ICRA Stephen Scherer (Hôpital pour enfants

Construction de réseaux génétiques plus complexes

Le Boursier principal de l’ICRA Donald Moerman (Université de la

Définition de l’interaction génétique

Le Boursier principal de l’ICRA Frederick P. Roth (Université de

Déchiffrage de la syntaxe de la régulation génique

Le Boursier principal de l’ICRA Timothy Hughes (Université de Toronto)

Résoudre le problème de la séquence génotype à phénotype

Le Boursier principal de l’ICRA Stephen Scherer (Hôpital pour enfants

Étude des gènes de l’autisme

Dans ses recherches, le Boursier principal Stephen Scherer (Hôpital pour

Réseaux virus-hôte

Le Boursier principal Frederick Roth (Université de Toronto) et ses

Réseaux génétiques et cancer

Le groupe du Boursier principal de l’ICRA Philip Hieter (Université

Facteurs de transcription pour contrôler l’expression du génome

Le Boursier principal de l’ICRA Timothy Hughes (Université de Toronto)

Directrice du programme, Brenda Andrews (Université de Toronto)

2005

Lancement du programme

L’ICRA lance le programme Réseaux génétiques sous la direction de Brenda Andrews et du directeur associé Frederick P. Roth (tous deux de l’Université de Toronto). Le programme se consacre à la découverte du mécanisme d’interaction des gènes afin de cerner la cause fondamentale de nombreuses maladies génétiques complexes et de permettre la mise au point de nouveaux traitements et mesures préventives.

Honneur: HapMap

Le projet HapMap fournit des données sur des variations courantes dans l’ADN de populations provenant de différentes régions du monde

2006

Adaptabilité génétique chez les populations humaines

Le Boursier principal de l’ICRA Stephen Scherer (Hôpital pour enfants malades) et ses collaborateurs construisent une carte de la variation du nombre de copies – des variations structurelles dans le génome humain qui font que les cellules peuvent copier différemment des sections d’ADN et entraîner des délétions ou des duplications. Ces variations sont en lien avec de nombreuses maladies et il s’agit là de facteurs importants - et parfois positifs – de la diversité et de l’évolution génétiques. Les chercheurs dressent la carte des haplotypes, appelée HapMap, à partir du génome de 270 personnes de descendance européenne, africaine et asiatique. Ils repèrent 1447 régions avec des variations du nombre de copies, englobant des centaines de gènes, des duplications et des sites sur le génome en lien avec la maladie. L’analyse démontre qu’environ 2 à 3 pour cent des gènes varient entre les populations et que les mêmes familles de gènes sont en cause. Les répercussions éventuelles sont nombreuses, entre autres l’effet de ces découvertes sur le concept de la médecine personnalisée.

2006

Réseaux génétiques régulateurs – un code irrésolu

Les Boursiers principaux de l’ICRA Brendan Frey, Brenda Andrews, Charles Boone et Timothy Hughes (tous de l’Université de Toronto) proposent une nouvelle stratégie pour découvrir des gènes et des voies que régulent des facteurs de transcription - des protéines qui se lient à des séquences d’ADN et régulent diverses fonctions, comme la croissance. Même dans des organismes largement étudiés comme la levure, les scientifiques ignorent la fonction ou le site de liaison à l’ADN d’environ la moitié des facteurs de transcription qui se lient à l’ADN. Les chercheurs ont recours à des microréseaux à ADN ou à la technologie des puces à ADN –des séquences d’ADN microscopiques – pour étudier les facteurs de transcription qui entraînent la croissance des levures quand leur expression est plus élevée que la normale. Ils cernent pour la première fois une séquence de liaison pour un facteur de transcription qui contribue à empêcher la croissance des levures en de longues chaînes quand elles sont privées de nutriments essentiels, comme du carbone ou de l’azote. Cette anomalie, appelée croissance pseudohyphale, peut mener à une croissance envahissante. D’après ce résultat, l’analyse des interactions physiques et du séquençage génomique pourraient nous aider à prédire les interactions génétiques.

Même si la levure et l’humain ne sont que des parents éloignés, ils partagent environ 40 pour cent de leurs gènes

2006

Réseaux génétiques et médicaments

Les Boursiers principaux de l’ICRA Brenda Andrews, Charles Boone, Brendan Frey et Timothy Hughes (tous de l’Université de Toronto) analysent une collection de levures mutantes quant à leur sensibilité à 82 médicaments et extraits de produits naturels, et compilent les profils d’interactions chimiques-génétiques. La réaction cellulaire aux médicaments est assez complexe et influencée par notre patrimoine génétique. Conséquemment, il est important de mieux comprendre les interactions et les effets secondaires pour favoriser la découverte et le développement de nouveaux médicaments.

Honneur: Guillaume Paumier

La luminosité et la couleur des taches sur les microréseaux peuvent indiquer la présence et la fréquence de variations dans l’ADN

2007

Construction de réseaux génétiques plus complexes

Le Boursier principal de l’ICRA Donald Moerman (Université de la Colombie-Britannique) est à la barre d’une initiative internationale visant à mettre au point des techniques et des outils pour la cartographie systématique des mutations chez le nématode. Ce ver simple constitue un bon modèle pour comprendre si les interactions génétiques repérées chez la levure bourgeonnante se manifestent aussi dans un organisme pluricellulaire. Le groupe de Moerman adapte une technique qui permet aux chercheurs d’avoir un instantané du génome complet sur une puce de microréseau. À l’aide de cette plateforme, son groupe arrive à démontrer que jusqu’à trois pour cent des gènes du génome de souches sauvages ont été supprimés comparativement aux souches modèles standards utilisées par la majeure partie des laboratoires. Détail très intéressant, les gènes sont tous en lien avec le mécanisme de détection de l’environnement, y compris des gènes qui encodent des détecteurs cellulaires ou des gènes qui participent à l’immunité innée.

Honneur: Image : Wikipédia

Corps embryoïdes de souris après 24 heures

2007

La signalisation est tout aussi importante pour les jeunes cellules embryonnaires

La Boursière principale de l’ICRA Janet Rossant (Hôpital pour enfants malades) et ses collaborateurs découvrent que la signalisation par des récepteurs à la surface des cellules embryonnaires — récepteurs à activité tyrosine kinase —, constitue un facteur important pour déterminer le devenir de la cellule pendant le développement. Cet article est hautement cité, car il sous-entend que les cellules souches peuvent devenir l’un de nombreux types cellulaires au fil de leur développement – elles sont pluripotentes.

Honneur: Shutterstock

2007

Publication du premier génome humain entier

Stephen Scherer (Hôpital pour enfants malades, Université de Toronto) du programme Réseaux génétique fait les manchettes en collaborant avec le biologiste américain Craig Venter en vue de la publication d’un génome séquencé, le premier profil d’ADN entier d’une personne.

Honneur: Ali Jarekji / Reuters

2007

Variation dans le génome humain et autisme

Un consortium de scientifiques internationaux, y compris le Boursier principal de l’ICRA Stephen Scherer (Hôpital pour enfants malades) et des collaborateurs a utilisé la HapMap pour compléter le plus important criblage de l’ADN jamais effectué dans le domaine de la recherche sur l’autisme. Ils découvrent que la variation du nombre de copies de gènes peut favoriser la sensibilité à l'autisme. Une meilleure compréhension de l’interaction des gènes pour déterminer la portée des troubles autistiques chez l’enfant pourrait mener à de meilleurs diagnostics et, en fin de ligne, à de nouveaux médicaments.

2008

Définition de l’interaction génétique

Le Boursier principal de l’ICRA Frederick P. Roth (Université de Toronto) et son équipe évalue quatre définitions mathématiques distinctes de l’interaction génétique (Product, Additive, Log et Min). Ils découvrent que de choisir une définition plutôt qu’une autre a de profondes conséquences. Quoique 52 pour cent des interactions génétiques synergiques connues chez la levure de boulanger aient été déduites à partir de la définition Min, l’étude découvre que les définitions Product et Log sont meilleures que Min pour l’identification des relations fonctionnelles. Les recherches démontrent que les définitions Additive et Log, toutes deux couramment utilisées en génétique des populations, mènent à des conclusions différentes quant aux avantages sélectifs de la reproduction sexuée.

Honneur: liesvanrompaey

2008

Évaluation de la prédiction de la fonction des gènes de souris

Les Boursiers de l’ICRA Chad Myers, Olga Troyanskaya (tous deux de l’Université de Princeton), et Timothy Hughes et Frederick P. Roth (tous deux de l’Université de Toronto) recueillent une série de données sur 21 603 gènes murins et font des prédictions quant à leur fonction. Cette analyse permet de déduire la fonction de 76 pour cent des gènes murins, y compris 5000 gènes non caractérisés.

Séquences de lettres montrant l’ordre des nucléotides dans des molécules d’ADN ou d’ARN

2009

Déchiffrage de la syntaxe de la régulation génique

Le Boursier principal de l’ICRA Timothy Hughes (Université de Toronto) et ses collaborateurs ont recours à des techniques de pointe pour cataloguer l’information de séquençage des protéines qui se lient à l’ADN et à l’ARN chez divers organismes, de la levure à l’humain. Ce catalogue constitue la base essentielle de nos efforts visant à comprendre les réseaux transcriptionnels, ou les mécanismes qui contrôlent l’expression génique, comme les interactions entre les protéines et l’ADN. En outre, le groupe invente et applique une nouvelle technique qui permet de cartographier systématiquement la voie des protéines qui contrôlent la vitesse de transcription de l’ADN en ARN chez la levure bourgeonnante. Il s’agit d’un jalon important pour mieux comprendre comment fonctionnent tous les éléments de contrôle d’une cellule et comment ils collaborent. Les boursiers du programme Réseaux génétiques avancent que cela est nécessaire pour transformer la médecine, l’agriculture et la biotechnologie en des disciplines qui ont pour fondement des connaissances fondamentales.

Le laboratoire des Boursiers de l’ICRA Charles Boone et Brenda Andrews en 2009

2009

Mise à l’essai de médicaments contre le cancer dans des modèles génétiques

Les données des Boursiers principaux Charles Boone et Brenda Andrews (tous deux de l’Université de Toronto) suggèrent qu’environ 30 pour cent des interactions génétiques pourraient être les mêmes entre des espèces de levure de parenté lointaine. Le laboratoire du Boursier principal Philip Hieter (Université de la Colombie-Britannique) fournit des résultats directs de ce phénomène en reproduisant un ensemble d’interactions génétiques qui perturbent le chromosome de la levure chez le nématode multicellulaire plus complexe. L’étude prouve que la levure et le nématode sont utiles pour l’étude d’interactions génétiques préjudiciables, comme celles qui mènent au cancer, et pour mettre à l’essai de nouvelles cibles de médicaments contre le cancer.

2009

Le talon d’Achille du cancer

Le Boursier principal de l’ICRA Philip Hieter (Université de la Colombie-Britannique) et ses collaborateurs utilisent des données de boursiers du programme Réseaux génétiques pour démontrer que la désactivation du gène FEN1 peut tuer les cellules du cancer colorectal chez l’humain qui présentent une mutation dans un gène qui répare l’ADN, le gène FEN1. Ce résultat illustre que la levure est un modèle utile pour prédire les interactions génétiques dans les cellules plus complexes. En outre, la recherche valide l’hypothèse du prix Nobel et ancien membre du comité consultatif Leland Hartwell selon laquelle il est possible de mettre au point des médicaments qui tuent sélectivement des cellules cancéreuses en ciblant l’instabilité génétique leur permettant de se reproduire à un rythme incontrôlé – un processus appelé létalité synthétique. Les études ont aussi découvert que des mutations dans le gène PARP1 entraînent une létalité synthétique en cas de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, deux gènes du cancer du sein. Les médicaments qui inhibent PARP1 sont suffisamment prometteurs pour faire l’objet d’essais cliniques de phase 1.

Honneur: The Guardian

La découverte de Stephen Scherer selon laquelle dix pour cent des personnes aux prises avec l’autisme partagent des gènes a fait la manchette au plan mondial

2010

Résoudre le problème de la séquence génotype à phénotype

Le Boursier principal de l’ICRA Stephen Scherer (Hôpital pour enfants malades) définit des facteurs génétiques présents chez environ 10 pour cent des personnes aux prises avec le trouble du spectre autistique. Scherer et ses collaborateurs démontrent pour la première fois que plusieurs gènes de prédisposition à l’autisme de découverte récente sont en lien avec les mêmes voies biologiques et entrent en jeu dans la fonction cérébrale. En sachant qu’il existe un lien entre ces gènes de l’autisme, les chercheurs peuvent commencer à mettre au point des traitements pour cibler les voies courantes en jeu. Ces recherches qui ont fait la une au plan international ont aussi des répercussions sur des études portant sur d’autres maladies.

2010

Déchiffrage du code d’épissage

Le Boursier principal de l’ICRA Brendan Frey (Université de Toronto) et son équipe de recherche découvre une perspective tout à fait nouvelle dans la façon dont les cellules vivantes lisent le génome et utilisent un nombre limité de gènes pour générer des organes incroyablement complexes, comme le cerveau. Frey parle de la découverte d’un deuxième niveau d’information caché dans le génome qui peut expliquer la complexité exponentiellement plus grande nécessaire à la création d’un être humain. De concert avec son équipe, il crée un modèle qui lui permet de prédire comment activer et désactiver des gènes et ainsi entraîner nombre de phénomènes, comme le développement musculaire et cérébral ou la manifestation d’un trouble neurologique. Leur « livre de codes d’épissage » réussi à prédire des dizaines de milliers de déviations dans la production de messages génétiques. Cette découverte majeure contribue à expliquer l’un des grands mystères de la génétique : comment est-il possible que l’être humain ait si peu de gènes comparativement à tant d’organismes plus simples?

Honneur: Charles Boone

2010

Le paysage génétique de la cellule

Les Boursiers principaux de l’ICRA Chad Myers (Université du Minnesota), Brenda Andrews et Charles Boone (tous deux de l’Université de Toronto) font partie d’une équipe qui examine les réactions de 5,4 millions de paires de gènes chez la levure de boulanger. Ils repèrent les caractéristiques et les comportements des gènes, ou phénotypes, qui se manifestent quand une fonction cellulaire essentielle s’effondre. Ils assemblent l’information dans un réseau du paysage génétique de la cellule. Il s’agit de la première carte pangénomique des interactions génétiques d’une cellule eucaryote. Ces travaux ont pour répercussions majeures d’expliquer l’élément génétique de la maladie humaine.

Honneur: Ali Jarekji / Reuters

2011

Étude des gènes de l’autisme

Dans ses recherches, le Boursier principal Stephen Scherer (Hôpital pour enfants malades), de concert avec son équipe, a recours aux toutes dernières technologies de l’analyse du génome, y compris le séquençage du génome entier, pour cerner des gènes de l’autisme. Qui plus est, ils analysent les produits de ces gènes – des protéines – pour voir comment leur fonction dans l’organisme pourrait être modulée au profit du patient. Cette dernière approche fonctionnelle repose de plus en plus sur une meilleure compréhension des réseaux génétiques en jeu dans la fonction cérébrale. Pour en savoir plus:  article dans Spectrum.

Honneur: van mij

2011

Applications pour le génome du cannabis et du chanvre

Le Boursier principal de l’ICRA Timothy Hughes (Université de Toronto) séquence le génome de la plante Cannabis Sativa. La présence de cannabinoïdes, un groupe réunissant plus de cent produits naturels qui s’accumulent principalement chez les plantes femelles, procure au cannabis ses propriétés pharmacologiques singulières. Toutefois, les scientifiques ne comprennent pas complètement le mécanisme de biosynthèse des cannabinoïdes. Le laboratoire de Hughes procède au reséquençage de deux souches de chanvre et examine l’expression génique chez les fleurs de marijuana et de chanvre. Les chercheurs cernent de nombreux gènes et transcrits qui participent à la biosynthèse de cannabinoïdes. En outre, ils notent qu’un enzyme clé, la THC-synthase, s’exprime seulement dans la marijuana et, un autre, la cannabidiolique synthase, s’exprime seulement dans le chanvre. Ces génomes et séquences de transcriptome sont utiles pour comprendre et maîtriser les différences moléculaires entre la marijuana et le chanvre, cerner les enzymes de la biosynthèse des cannabinoïdes et cartographier les origines et la généalogie des variétés modernes de chanvre et de marijuana.

2011

Analyse de réseaux d’interactions génétiques de plus en plus complexes

Les Boursiers principaux de l’ICRA Charles Boone et Brenda Andrews (Université de Toronto) analysent un réseau d’interactions génétiques mettant en jeu le dosage de suppression, un phénomène où la surexpression d’un gène sauve un phénotype mutant d’un autre gène. Ils découvrent que le dosage de suppression est une interaction génétique singulière qui met en lumière les relations qu’ont certains gènes avec d’autres. Des combinaisons de gènes assortis de variations particulières contribuent beaucoup aux troubles génétiques chez l’humain. En outre, les interactions génétiques fondées sur une augmentation du dosage de gènes sont d’une grande pertinence pour mieux comprendre des maladies, comme le cancer.

2012

Réseaux virus-hôte

Le Boursier principal Frederick Roth (Université de Toronto) et ses collaborateurs réalisent une étude systématique des protéines dans des oncovirus à ADN pour cerner des gènes du cancer. Ils ont recours à deux technologies pour découvrir des interactions entre la cellule hôte et les protéines virales qui en prennent le contrôle, les incitant à se répliquer à des rythmes incontrôlés comme on le voit dans le cancer. En outre, ils étudient comment un gène viral transfecté dans des cellules humaines peut à lui seul influencer l’expression génique. Ils découvrent que l’analyse systématique est une méthode utile pour identifier des gènes du cancer, tout comme des approches comme le séquençage du génome de tumeurs.

2012

Cross-species genetics finds cancer targets (need fr title)

Le Boursier principal de l’ICRA Philip Hieter (Université de la Colombie-Britannique) utilise une approche génétique croisée, fondée sur les travaux d’avant-garde de Charles Boone et Brenda Andrews, pour cerner des cibles éventuelles de médicaments anticancéreux en repérant des interactions génétiques négatives dans des mutants du complexe protéique de la cohésine. Le groupe de Hieter a recours à la levure de boulanger et à C. elegans comme organisme modèle et découvre que les organismes présentant une mutation de la cohésine requièrent une protéine qui régule la fourche de réplication, une structure en développement au fil de la réplication de l’ADN. Dans les cellules humaines, Hieter démontre que la poly-ADP ribose polymérase (PARP) répare les fourches de réplication bloquées et constitue la cible d’une famille d’agents chimiothérapeutiques antitumoraux, appelée inhibiteurs de la PARP qui font l’objet d’essais cliniques dans le traitement du cancer du sein avec des mutations dans le gène BRCA1. En outre, les inhibiteurs de la PARP pourraient être efficaces dans le traitement de tumeurs avec des mutations de la cohésine.

Image microscopique de la protéine verte fluorescente, utilisée comme marqueur

2012

La technologie Green monster facilite les études sur les mutations

Le Boursier principal Frederick Roth (Université de Toronto) décrit une nouvelle procédure qu’il appelle la technologie Green monster pour concevoir des souches de levure qui présentent des douzaines de mutations choisies. Plutôt que d’utiliser des marqueurs nutritionnels ou de résistance aux médicaments conventionnels, le laboratoire de Roth entraîne une perturbation de gènes d’intérêt à l’aide du marqueur GFP (green fluorescent protein). La GFP encode une protéine fluorescente et, contrairement à d’autres marqueurs qu’on peut utiliser seulement une fois par souche, on peut utiliser la GFP à répétition pour perturber de multiples gènes dans le même profil de souches. Comme projet pilote, le groupe de Roth perturbe les seize transporteurs de cassettes de liaison ATP dans une souche de levure pour générer une souche largement sensible aux médicaments. On peut éventuellement appliquer la technologie Green monster à l’assemblage d’autres modifications créées génétiquement chez différentes espèces et ainsi offrir une stratégie supplémentaire pour l’examen d’interactions plus complexes qui mettent en jeu plus d’un gène.

2013

Réseaux génétiques et cancer

Le groupe du Boursier principal de l’ICRA Philip Hieter (Université de la Colombie-Britannique) étudie les réseaux génétiques qui mettent en jeu des versions de gènes du cancer chez l’humain ayant du matériel génétique instable et portées par la levure, en mettant l’accent sur les gènes essentiels. Cette étude cerne des gènes et des processus candidats lesquels, après une perturbation, pourraient éventuellement tuer des cellules humaines qui portent des mutations cancérogènes par une interaction génétique « synthétique létale ». La découverte d’interactions génétiques dans des systèmes modèles peut mener à de nouvelles connaissances sur des maladies humaines, comme le cancer.

The ADAR protein is involved with RNA editing

Honneur: Emw / Creative Commons.

2013

Réseaux génétiques et régulation génique

Le Boursier principal de l’ICRA Timothy R. Hughes et son équipe, y compris le Boursier de l’ICRA Andrew Fraser et le Boursier principal Brendan Frey (tous de l’Université de Toronto) utilisent une technique puissante qu’ils ont inventée pour explorer les modes de comportement de l’ARN qui encouragent la liaison des protéines régulatrices, après quoi celles-ci influencent l’expression des gènes. Dans une étude phare publiée dans Nature, l’équipe de Hughes révèle de nouvelles règles quant à la façon dont les protéines de liaison à l’ARN influencent la régulation des gènes, dans la cellule normale et la maladie humaine. La découverte met en jeu l’identification d’un nouveau rôle pour la protéine RBFOX1, ayant fait l’objet d’études approfondies, dans la régulation de l’ARN qui contribue au contrôle de la fonction des neurones. Les travaux de Hughes révèlent que la concentration de cette protéine est moindre dans le cerveau de patients aux prises avec le trouble du spectre autistique suggérant qu’elle aurait un rôle à jouer dans la régulation génique des autistes. Cet exemple illustre comment le compendium des motifs des protéines de liaison à l’ARN peut influencer la maladie humaine. NOTA : Cette collaboration a réuni trois Boursiers principaux de l’ICRA (T. Hughes, A. Fraser, B. Frey), trois anciens invités à des réunions de l’ICRA (Q. Morris, F. Piano, H. Lipshitz) et l’ancien Boursier junior de l’ICRA Matt Weirauch.

2014

Facteurs de transcription pour contrôler l’expression du génome

Le Boursier principal de l’ICRA Timothy Hughes (Université de Toronto) et ses collaborateurs travaillent à l’assemblage et à l’analyse d’un grand compendium de motifs d’ADN – des séquences d’ADN qui se répètent et qui, croit-on, accomplissent une fonction biologique. Ils choisissent les motifs auxquels sont liés des facteurs de transcription et découvrent que de nombreux facteurs de transcription sont similaires sur de grandes distances évolutives, alors que d’autres sont propres à des espèces individuelles. Ils réalisent un large échantillonnage de séquences de protéines avec des motifs qui ont une affinité avec l’ADN, appelés domaines de liaison à l’ADN, dans de multiples groupes d’organismes eucaryotes (cellules nucléées). Hughes et ses collègues déterminent les préférences en matière de séquences d’ADN pour plus de 1000 facteurs de transcription issus de 131 eucaryotes différents. Ces données constituent une ressource puissante pour la cartographie des réseaux transcriptionnels chez les eucaryotes.

Honneur: Bob Goldstein

Un ver nématode

2014

Interactions génétiques pour le traitement anticancéreux

Le Boursier principal de l’ICRA Philip Hieter (Université de la Colombie-Britannique) et son équipe introduisent des mutations associées au cancer dans la levure et le nématode pour comprendre comment manipuler les réseaux génétiques et améliorer les traitements anticancéreux. On peut cibler de nombreuses tumeurs avec des traitements qui endommagent l’ADN et qui sont toxiques spécifiquement pour les cellules cancéreuses. Toutefois, certaines tumeurs ne sont pas sensibles à des doses inoffensives d’agents chimiothérapeutiques qui endommagent l’ADN. Hieter suggère que les scientifiques pourraient affaiblir les cellules cancéreuses en désactivant un deuxième gène qui sensibiliserait la cellule cancéreuse à l’effet toxique d’un médicament qui endommage l’ADN. Ce travail avec la levure permet à Hieter de découvrir, parmi des milliers d’interactions génétiques éventuelles, que la désactivation de quatorze gènes en particulier sensibilisait les cellules présentant une mutation associée au cancer à la chimiothérapie endommageant l’ADN. Au moins l’une des combinaisons fonctionne aussi chez le nématode suggérant que cette méthode pourrait fonctionner chez des organismes plus complexes. L’équipe appelle ce processus la cytotoxicité synthétique.

Idées liées à Réseaux génétiques

Nouvelles | Réseaux génétiques

Séquençage du génome du castor canadien

Des scientifiques canadiens ont procédé à l’analyse approfondie de l’un des animaux les plus emblématiques du pays à l’aide d’une...

Nouvelles | Réseaux génétiques

Le câblage génétique de la vie cellulaire

Une étude marquante révèle les interactions génétiques qui maîtrisent la fonction de la levure et promet de rehausser notre compréhension...